Корвалол – это лекарственный препарат, содержащий барбитураты и эфирные масла, который часто используется для снятия тревожности и успокоения. Однако его влияние на уровень билирубина в крови не является основным показанием к применению и не изучалось подробно в клинических исследованиях. В некоторых случаях, при длительном и неконтролируемом применении, он может оказать негативное воздействие на печень, что, в свою очередь, может повлиять на уровень билирубина.
Важно помнить, что повышение билирубина может быть связано с различными патологическими состояниями, и коррекция этого показателя должна проводиться под контролем врача. Обычное применение корвалола в терапевтических дозах не должно существенно повлиять на уровень билирубина, но при наличии заболеваний печени или при длительном курсе лечения следует проконсультироваться с медицинским специалистом.
Синдром Жильбера: современные взгляды, последствия и лечение
– В нашей области «Гепатология» с вами профессор Рейзис Анна Романовна, и обсуждаем мы синдром Жильбера.
Это заболевание вызывает множество вопросов.
«Синдром Жильбера: современные взгляды, последствия и лечение».
Профессор, доктор медицинских наук Ара Романовна Рейзис:
Существуют заболевания, которые человек носит с собой на протяжении всей своей жизни, начиная с детства и заканчивая старостью. На протяжении этого пути они могут попасть в поле зрения специалистов из различных областей медицины. Важно, чтобы эти специалисты были осведомлены о новых знаниях, касающихся данного заболевания.
Одним из таких заболеваний является синдром Жильбера (СЖ). С момента его описания Августином Жильбером в 1901 году прошло более ста лет, и за этот период наши представления об этой патологии значительно изменились. Я хотела бы акцентировать внимание на новых данных, касающихся этого синдрома.
С институциональных времен мы знаем, что синдром Жильбера — это генетическое расстройство обмена билирубина, из-за которого возникает нехватка его глюкуронирования, необходимого для вывода билирубина в желчные пути, что приводит к доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии.
Также известен набор клинических и лабораторных критериев, на основании которых мы ставили диагноз. СЖ обычно диагностируется у подростков в период до и во время полового созревания. Часто в семейном анамнезе можно обнаружить наследственные случаи этого синдрома.
В целом, желтуха проявляется слабо, чаще всего наблюдается лишь небольшая субиктеричность кожи и легкая желтушность склер. Усиление желтухи может быть связано с острыми заболеваниями, голоданием, физическим или психоэмоциональным стрессом и приемом некоторых лекарств, включая аглюконы, сульфаниламиды и салицилаты.
Подробно мы обсудим это позже.
Обычно гепатомегалия либо отсутствует, либо легкая. Лабораторные тесты показывают увеличение билирубина в 2-5 раз (реже больше), главным образом за счет свободной фракции, при этом трансаминазы остаются в норме и отсутствуют маркеры вирусных гепатитов или признаки гемолитической анемии.
Таким образом, указанные клинико-лабораторные данные раньше были достаточно для диагностики данного синдрома.
Однако с недавних пор мы получили возможность проводить генетический анализ, который позволяет подтвердить или опровергнуть этот диагноз.
Определив генетическую основу СЖ, стало известно, что в промоторной области гена, кодирующего фермент глюкуронил-трансферазу, произошла мутация, связанная с дупликацией тирозина и аргинина. Эта дупликация повторяется разное количество раз, что может привести как к классическому варианту СЖ, так и к его вариантам (аллелям).
Объективное подтверждение диагноза изменило наши представления о синдроме, развенчав несколько мифов, формировавшихся на протяжении более века его изучения.
Первый миф связан с распространенностью СЖ. Считалось, что это довольно редкое заболевание, однако генетический анализ показал, что его носителями являются от 7% до 10% населения Земли — это каждый десятый человек.
Для наследственного заболевания это аномально высокая частота.
В африканских популяциях это число достигает 36%, а в наших европейских и азиатских популяциях варьируется от 2% до 5%. В России наблюдается рост числа диагнозов СЖ.
На нашей клинической практике, где мы сопоставляем СЖ с вирусными гепатитами, с 1990-х годов частота диагностирования данного синдрома увеличилась более чем в 4 раза.
Второй миф, который развеивается с возможностью генетического диагностирования СЖ, — это представление о том, что СЖ проявляется лишь желтухой. На самом деле желтуха не является обязательным симптомом — это лишь видимая верхушка айсберга, и большинство пациентов не демонстрируют желтуху, или она проявляется лишь в определенных условиях.
Это важно подчеркнуть.
Третий миф, который следует развеять — СЖ считается абсолютно безвредным заболеванием, которое не приводит к фиброзированию или циррозу печени, и, следовательно, не требует внимания врача.
На самом деле, последние исследования показали, что СЖ может значительно увеличить риск развития желчнокаменной болезни (ЖКБ). Многие работы демонстрируют это на достаточно крупномасштабном уровне.
Исследование 2009 года, включавшее около двухсот пациентов с ЖКБ и около 150 без таковой, продемонстрировало, что среди страдающих СЖ значительно чаще наблюдается ЖКБ.
Мета-анализ 2010 года, охватывающий около трех тысяч пациентов с ЖКБ и полторы тысячи без нее, показал, что больные с подтвержденным генетическим диагнозом СЖ имеют значительно больший риск развития ЖКБ, особенно среди мужчин.
Женщины более склонны к ЖКБ из-за гормонального фона, в то время как мужчины с СЖ рискуют заболеть на 21% чаще.
Новый аспект в исследованиях СЖ касается метаболизма лекарств, что стало основой нового направления в фармакологии — фармакогенетики, важной для создания и применения лекарств.
Многие препараты, включая аглюконы, для эффективного выведения из организма должны соединяться с глюкуроновой кислотой, как и билирубин, что нагружает тот же фермент — глюкуронил-трансферазу.
Это приводит к вытеснению билирубина из соединения с глюкуроновой кислотой и нарушает его вывод, вызывая желтуху.
При испытаниях новых препаратов фармакологи иногда сталкиваются с усложнениями из-за желтухи у пациентов, что может быть ошибочно интерпретировано как гепатотоксичность, что может негативно сказаться на оценке важных препаратов.
Например, в 2011 году, при испытаниях препарата «Токсилизумаб» (Tocilizumab), использующегося при ревматоидном артрите, у двух участников было отмечено значительное повышение уровня билирубина. Обследование показало, что у обоих пациентов был типичный для СЖ генотип.
Это сняло подозрения о возможной гепатотоксичности данного препарата.
Количество публикаций по этой теме растёт. У больных акромегалией также наблюдаются проблемы с прочностью к соматостатину; новый препарат в испытаниях вызывал желтуху, и у всех этих пациентов был диагностирован СЖ.
Ближе к нашей теме — противовирусная терапия хронического гепатита C с использованием интерферонов и «Рибавирина» также продемонстрировала аналогичные результаты: у двоих пациентов отмечалось резкое повышение билирубина в 17 раз. Оба имели СЖ, и отмена «Рибавирина» нормализовала уровень билирубина.
Таким образом, это не отразилось негативно на препарат.
На протяжении всего рассказа речь шла о мировых исследованиях. Хотела бы привести данные из нашей детской клиники за 20 лет: мы наблюдали 181 ребенка и подростка с СЖ. Из них более половины имели дискинезию желчевыводящих путей, в том числе с синдромом сладжа, и были отмечены случаи ЖКБ, несмотря на то что это дети.
Наиболее интересные результаты были получены, когда мы разделили пациентов на две группы по десятилетиям: 1992-2000 и 2001-2010 годы. Эти периоды различались тем, что в первом не использовались препараты «Урсодезоксихолиевой кислоты» (УДХК), либо они назначались только при выявлении изменений в билиарном тракте.
Результаты показывают, что нормально функционировал билиарный тракт лишь у 11,8% детей, у 76,5% наблюдалась дискинезия желчевыводящих путей, и почти половина из них имела синдром сладжа. У 12% детей уже развилась ЖКБ.
Во втором десятилетии, среди 105 пациентов, как только ставился диагноз СЖ, начались превентивные курсы УДХК дважды в год с использованием «Урсосана» — препарата, с которым мы работаем уже много лет.
Результаты показали, что у 65% пациентов наблюдалось нормальное состояние билиарного тракта, а случаи ЖКБ сократились в 4,5 раза до 2,8%.
Это указывает на то, что СЖ требует нашего внимания и, возможно, терапевтического вмешательства для снижения уровня билирубина, как свободного, так и перевязанного, чтобы уменьшить интоксикацию, так как непрямой билирубин негативно влияет на нервную систему, а также чтобы защитить билиарный тракт от повреждений.
Синдром Жильбера
Что у нас имеется для решения данной задачи. В целях снижения непрямого билирубина продолжают использовать препарат «Фенобарбитал» («Phenobarbital»). Существует мнение, что он способен усиливать активность глюкуранил-трансфераз. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению степени гипербилирубинемии и снижению токсического воздействия на центральную нервную систему (ЦНС).
Для предотвращения или уменьшения поражений билиарного тракта мы рекомендуем использовать УДХК («Урсосан», в частности). По нашим данным, этот препарат заметно уменьшает или даже предотвращает развитие осложнений в билиарной системе, включая желчнокаменную болезнь (ЖКБ).
Интересно отметить, что существует связь между УДХК и уменьшением токсического влияния на ЦНС. Мы наткнулись на интересные результаты экспериментальных исследований, показывающих, что УДХК может снижать чувствительность нервных клеток к пагубному воздействию непрямого билирубина.
В экспериментах на культурах нервных клеток крыс (астроциты и нейроны) наблюдали их инкубацию с непрямым билирубином, а В сочетании с УДХК. При инкубации только с непрямым билирубином уровень апоптоза этих клеток увеличивался в 4-7 раз.
Однако когда клетки инкубировались с непрямым билирубином и УДХК, защитный эффект составил около 60%, а уровень апоптоза снизился до менее 7%.
Таким образом, на сегодняшний день лечение синдрома Жильбера должно включать несколько ключевых аспектов. Что касается диетических ограничений, они могут быть связаны с возможной фолий-патией, но в целом строгие ограничения не требуются, достаточно соблюдать здоровый образ жизни.
Обратите внимание на важность режима щажения — эта информация крайне важна для пациентов. Физическое и психологическое перенапряжение могут иметь негативные последствия и привести к пожелтению кожи.
Еще одной важной составляющей является медикаментозное щажение, которое подразумевает минимизацию лекарственных воздействий. Прежде всего, это касается глюкокортикостероидов, у которых есть вредные свойства аглюконов. Также следует насторожиться с салицилатами, сульфаниламидами, «Диакарбом» («Diacarb»), «Ментолом» («Mentholum») и рядом других препаратов.
На практике у пациента с синдромом Жильбера должно быть в приоритете правило: «Минимизировать лекарственные воздействия».
Говоря о фармакотерапии самого синдрома, «Фенобарбитал» в соответствующих возрастных дозах используется только при значительном повышении билирубина (выше пяти и более норм). При умеренном повышении билирубина целесообразно применять «Валокордин» («Valocordin»), который в незначительных дозах также содержит фенобарбитал. Для детей или подростков это одна капля на год жизни, 20-30 капель для взрослых трижды в день.
Что касается УДХК, то его дозировка составляет 10-12 мг на килограмм массы тела в сутки. Профилактические курсы на протяжении трех месяцев (весной и осенью) ежегодно очень полезны и, как показал наш опыт, достаточно эффективны для профилактики поражений желчевыводящих путей и ЖКБ.
Употребление УДХК показано при необходимости нормализации показателей прямого билирубина. При возникновении дискинезий желчевыводящих путей с синдромом сладжа рекомендуется применять препарат до ликвидации этих состояний, а В течение 1-2 месяцев после этого для закрепления результатов.
Таким образом, синдром Жильбера является наследственным нарушением обмена билирубина, и его своевременная диагностика и коррекция имеют важное значение как для пациента, так и для общества в целом.
Современные достижения медицины, позволившие утвердить диагноз синдрома Жильбера с помощью генетических методов, вводят новые стандарты в его диагностику.
Хотя этот синдром является доброкачественным и не приводит к фиброзированию и циррозу печени, он не исключает вероятности неблагоприятных исходов, таких как заболевания билиарного тракта, включая ЖКБ.
Итак, для предотвращения и лечения этих осложнений имеет смысл использовать УДХК, в частности «Урсосан».
Синдром Жильбера – это миф!
Билирубин — это продукт естественного распада эритроцитов, жизненный цикл которых составляет 120 дней. Он классифицируется как свободный (или непрямой) и является токсичным веществом. Поэтому он доставляется в печень, где связывается с глюкуроновой кислотой, превращаясь в безопасную конъюгированную (прямую) форму, которая выводится с желчью в кишечник.
Определение синдрома Жильбера
У 10% людей наблюдается дефицит фермента глюкоронилтрансферазы, необходимого для данной реакции, что приводит к периодическому повышению уровня непрямого билирубина в крови, вызывая желтизну склер глаз. Это состояние известно как синдром Жильбера и представляет собой всего лишь особенность обменных процессов.
Многие пациенты, читающие о синдроме Жильбера, испытывают тревогу из-за наличия «токсичного» билирубина в крови. Однако эти опасения напрасны по двум причинам.
- Во-первых, в крови этот билирубин находится в связи с белком-переносчиком (таким как альбумин), что препятствует его проникновению в различные органы, исключая печень, где он становится безопасным.
- Во-вторых, уровень билирубина при синдроме Жильбера обычно не превышает 100 мкмоль/л, что не может нанести вред организму.
Таким образом, синдром Жильбера представляет собой распространенное доброкачественное состояние, связанное с повышением уровня билирубина в крови.
Более того, ряд исследований показал, что у людей с синдромом Жильбера реже развиваются ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, рак эндометрия и лимфома Ходжкина, колоректальный рак и сахарный диабет. Это связывают с антиоксидантными свойствами билирубина.
У пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина колеблется на протяжении жизни, его временное повышение может вызываться вирусными инфекциями, приемом определенных медикаментов, стрессом, пубертатным периодом и голоданием.
Согласно существующим исследованиям, при синдроме Жильбера не происходит воспалительных процессов или клеточной гибели печени, поэтому лечение в этом случае не требуется. Диеты также не нужны. Ошибочно назначать фенобарбитал – вещество, которое временно увеличивает активность фермента глюкоронидазы, участвующего в конъюгации билирубина, поскольку длительный прием препарата может вызвать зависимость и отрицательно сказаться на печени.
Распространенной ошибкой является связывание таких симптомов, как слабость, утомляемость и боли в правом подреберье с синдромом Жильбера. Многочисленные исследования не подтвердили такую связь. Болевые ощущения в животе могут быть проявлением, к примеру, соматоформной вегетативной дисфункции, а слабость и утомляемость могут свидетельствовать о железодефицитной анемии.
Люди с синдромом Жильбера могут быть более восприимчивы к токсическому действию определенных препаратов, используемых для лечения онкологических заболеваний и ВИЧ-инфекции: токсилизумаб, иринотекан и атазанавир.
Симптоматика синдрома Жильбера
Первые признаки заболевания часто проявляются в подростковом возрасте, начиная с 11 лет, когда изменения в гормональном фоне начинают подавлять утилизацию билирубина. Тем не менее, симптомы могут появиться и позже. Острые фазы болезни (декомпенсация) длятся от 10 до 14 дней, после чего наступает бессимптомный период (компенсация).
Симптомы обострения синдрома Жильбера:
- Желтуха – может затрагивать только склеры глаз или охватывать кожные покровы и слизистые. Симптом появляется внезапно и исчезает так же быстро.
- Ксантелазмы – желтые бляшки на веках.
- Чувство тяжести в правом подреберье.
- Диспепсия: тошнота, нарушения работы ЖКТ, сниженный аппетит.
- Горечь и металлический привкус во рту, снижение аппетита.
- Общая слабость, трудности с концентрацией, подавленное состояние. Примерно 30% пациентов могут не испытывать никаких симптомов.
Кроме генетической предрасположенности, на возникновение и обострение синдрома Жильбера влияют:
- Сильные физические и эмоциональные нагрузки.
- Неправильное питание: чрезмерное потребление жирной пищи, переедание, голодание или жесткие диеты, обезвоживание.
- Чрезмерное употребление алкоголя.
- Оперативные вмешательства и травмы.
- Вирусные инфекции (ОРВИ, гепатит).
- Применение некоторых медикаментов, включая антибиотики.
Диагностика
Для установления диагноза проводятся общий анализ крови и мочи, функциональные пробы печени, анализ биохимического состава желчи, генетическое тестирование и морфологическое исследование печени. Также проводятся тесты на гепатиты В, С и D, так как их проявления напоминают гипербилирубинемию, однако их последствия более серьезны. Это позволяет не только уточнить диагноз, но и выявить сопутствующие заболевания для соответствующей терапии.
Если появляются признаки желтухи и другие неприятные симптомы, следует обратиться к терапевту, а детям и подросткам – к педиатру. Врач назначит необходимые диагностические исследования и, основываясь на их результатах, направит к специалистам: гепатологу, генетику, а при необходимости – гастроэнтерологу.
Исцеление от синдрома Жильбера // Фото: Unsplash
